JACS爆款！N-杂芳烃配位让钯催化剂失活？FPhos破解RuPhos困境！

　　尽管含氮杂环芳烃在小分子药物中广泛应用，但芳基卤化物与含有这些环的胺进行钯催化C-N交叉偶联反应仍具有挑战性，因为这些环能够通过配位到金属中心而取代配体，从而导致催化剂失活。新型二烷基联芳基膦配体FPhos配位的高稳定性钯催化剂的出现可以极大程度解决这一问题。FPhos配位的预催化剂能够有效抑制氮杂芳烃配位引起的催化剂失活，从而能够高效地促进多种路易斯碱性芳基卤化物与仲胺(包括高官能团化的药物)之间的C-N偶联反应。

　　引言

　　钯催化的C-N交叉偶联反应是合成药物分子最常用的反应之一，并在多个领域中有着广泛应用。尽管大多数FDA批准的小分子药物中含有N-杂环，但当二级胺为底物时，与N-杂环芳烃的钯催化偶联反应通常极具挑战性。在以往的研究中，RuPhos被认为是仲胺偶联的最佳配体，但在催化仲胺与N-杂环芳烃的偶联过程中催化剂用量较高，反应时间较长。JackiePhos/CPhos也是常用的配体，主要应用于α-支链仲胺的偶联，但是在N-杂芳烃偶联反应过程中也表现较差。

　　配体设计与筛选

　　为了开发一种具有优化空间位阻的新型配体，用于促进N-杂芳烃存在下仲胺的高效偶联反应。首先，将已报道的催化剂应用于N-杂芳基卤化物与仲胺的偶联反应中，并以代表性的非抑制性底物组合3a为标准底物，对不同配体的预催化剂的活性进行评估。结果表明，L2在标准底物3a中的产率高于L1，但在N-杂芳烃产物3b-c的合成中，L1-L2均表现出较低活性。最初为伯胺偶联开发的GPhos(L3)可通过抑制底物配位来防止催化剂失活，但其制备的预催化剂P3在3a-c中的产率极低，可能源于其过大的空间位阻不利于仲胺参与反应。3′,5′-二叔丁基的L4，空间位阻有所降低，但其反应性与L2相当，推测与残留的3-OtBu基团有关。相比之下，具有较小3-OMe取代基的L5用于反应时3a-c的产率显著提高。

　　为探究L5活性提升的结构原因，进一步系统考察了3′,5′-取代基空间位阻对反应的影响。随着取代基由tBu依次减小为iPr、Et和OiPr，吡啶底物3c的产率下降，而3a-b的产率保持或略有提升(L5-L8)。该差异可能源于较小取代基提高了Pd位点的可及性，从而促进仲胺和N-杂芳烃的协同结合。此外，吸电子取代基可能在不钝化杂芳烃的情况下促进偶联反应。基于上述假设，设计并合成了FPhos(L9)，其在3′,5′-位引入体积较大且强吸电子的三氟甲基取代基。L9在所有模型反应3a-c中均表现出最优活性。

　　为了更好地理解L9的优异性能，将L9的分子描述符与Kraken有机膦(III)描述符库中1,558个单齿膦配体进行比较，并结合主成分分析(PCA)，发现L9出现在PCA图中密度相对较低的区域。L9的膦孤对电子的自然键轨道占据率(NBOLP_P，一个与σ供电子能力相关的描述符)在二烷基联芳基膦中处于第80百分位。然而，L9与其他二烷基联芳基膦最显著的区别在于其空间位阻特性。其空间位阻较大的构象，这可通过Sterimol的长度(L)和最大宽度(B5)量化，这两个参数相对于其他二烷基联芳基膦和更广泛的Kraken化合物库均处于第80百分位。该配体在钯附近具有相对较高的可及性，这可以通过其埋藏最大宽度参数(埋藏Sterimol B5)来衡量，该参数在二烷基联芳基膦中处于最小值之一(第20百分位)。从整体上看，L9表现得像一个大配体，能够抑制因N-杂芳烃配位而导致的催化剂失活；但它具有构象灵活性，必要时可以缩小空间位阻，从而使更大的仲胺能够与Pd结合。

　　在结构层面，L5-L9中ipso-C电子密度的降低导致Pd主要与含膦环上的3-OMe发生O-配位(O-配位P5已获得单晶)，而非传统的C-配位。比如，带有3-OMe取代基的2′,6′-二取代联芳基膦配体(例如BrettPhos(L10))，O-配位异构体仅作为少量构象存在。密度泛函理论(DFT)计算表明，P9(2.66 )和P10(2.58 )的C-配位异构体中Pd-Cipso距离存在显著差异。2′,6′-二取代(L10)会在膦烷基取代基与不含膦的环之间引入空间位阻，不利于O-配位异构体的形成，而3′,5′-二取代则能最大限度地减少这种空间位阻。

　　O-配位异构体的优势可能使P9在仲胺偶联反应中具有优势，从而保护Pd免受N-杂芳烃的配位失活作用。虽然O-配位催化剂由于还原消除速度比C-配位催化剂慢，而被认为不适用于伯胺偶联反应。但对于还原消除更容易的较大仲胺而言，这种缺点并不明显。咔唑也曾被证实具有类似的反应抑制和抗失活之间的模糊界限。咔唑是一种已知的既能抑制C-N偶联反应，又能通过与Pd氧化加成配合物配位来防止催化剂失活的添加剂。

　　底物拓展

　　FPhos配位的预催化剂P9能够以较低催化剂用量高效实现多种含N-杂芳环芳基卤化物与仲胺的交叉偶联。底物范围包括吡啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、氮杂苯并呋喃、氮杂吲哚、吲唑、苯并噻唑和苯并咪唑。卤素取代位置可以是非杂芳环或杂芳环非活化位置。除常用芳基氯化物外，P9还能高效偶联芳基溴化物，并在芳基溴化物存在下选择性胺化芳基碘化物。邻位取代芳基卤化物也能有效偶联，因L9可使仲胺与位阻较大的氧化加成配合物配位。

　　环状胺偶联能顺利反应，包括四元环、五元环、六元环和七元环。在N-杂芳烃存在下，α-支链仲胺仍可高效芳基化。与先前L2配位的预催化剂相比，6f合成所需Pd和配体更少，反应时间显著缩短(1h vs 16h)。环状及非环状苯胺也能成功偶联。温和条件下，未保护酚、酸性氨基甲酸酯和亲电腈等敏感官能团也可兼容。

　　为展示P9多应用广泛性，多种复杂药物分子也进行了反应，可实现高效偶联，包括芳基氯化物与仲胺。配位N-杂芳烃如喹、吡啶、1,2,4-三唑和嘧啶均能顺利反应。即使在复杂体系中，芳基溴化物在芳基氯化物存在下可选择性胺化。酸性官能团耐受性良好，包括未保护醇和羧酸。

　　综上，新型联芳基膦配体FPhos(L9)可用于制备高活性且抗失活的Pd预催化剂，用于可配位的N-杂芳烃与仲胺的高效偶联。其高效的催化性能主要是两个方面的原因：1)优选O-配位构象，保护Pd免受N-杂芳烃配位失活；2)非膦环上3′,5′-二取代形成独特空间位阻，使较大仲胺顺利偶联。

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