东方证券：小核酸实现长效减脂保肌 有望再塑减重市场

　　东方证券发布研报称，小核酸药物在减重领域浮现出INHBE和ALK7等潜力靶点。对比GLP-1，小核酸药物将引领减重从单纯地“抑制食欲”推向“精准调控脂代谢”，并可实现长效减重，有望开启更优质、更健康的减重新纪元。海外龙头公司管线处于临床早期，而国内公司已快速布局小核酸减重管线，在靶点、递送平台和适应症三方面奋起直追，有望加速释放小核酸在健康减重及脂肪性肝病等领域的潜在价值。

　　东方证券主要观点如下：

　　小核酸实现长效减脂保肌，有望再塑减重市场

　　超重和肥胖会引发严重的健康问题，GLP-1药物凭借显著的减重效果快速放量，有望登顶2025年“全球药王”宝座。然而，其“抑制食欲”作用机制的另一面是停药易反弹、瘦体重流失、胃肠道不耐受等痛点，存在低使用率和低依从性问题，因此全球减重市场仍存在大量未满足需求。与GLP-1不同的是，小核酸药物可在基因层面上调控脂肪代谢，展现出突破减重治疗瓶颈的潜力。近期，Wave Life Sciences和Arrowhead先后公布了INHBE和ALK7靶点siRNA的早期临床数据，完成对INHBE靶点和siRNA脂肪递送系统的概念验证。初步数据显示，siRNA可实现长效减脂保肌，联用低剂量替尔泊肽疗效更佳，有望开启健康减重新纪元。

　　 INHBE：具备差异化临床价值，成药确定性较强

　　INHBE编码的激活素E可与脂肪组织中的ALK7受体结合，抑制脂肪分解。因此，靶向INHBE和ALK7的siRNA疗法可通过降低该信号通路中配体和受体表达水平，激活脂肪分解，实现减重并降低相关代谢性疾病风险。近期公布的WVE-007和ARO-INHBE的早期临床数据显示：1)INHBE siRNA安全耐受，单药长效减脂保肌，联用替尔泊肽实现减重效果翻倍、减脂效果翻2倍、内脏/肝脏减脂效果翻3倍；2)对比GLP-1，其独特性在于有选择性地减少脂肪组织(特别是内脏脂肪)，同时保持肌肉质量，因此具备更稀缺、更健康的差异化临床价值。此外，由于INHBE主要在肝脏表达，其采用的GalNAc递送系统已有英克司兰等多款药物上市，因此INHBE siRNA在长效性和安全性上的临床开发确定性较强。

　　 ALK7：减脂效果或更优，脂肪递送成为竞争关键环节

　　ALK7主要分布于脂肪细胞，故ALK7siRNA需要利用脂肪组织靶向递送系统。ARO-ALK7-1001早期临床数据显示：1)脂肪靶向递送系统首次迎来突破。从10-200mg，ARO-ALK7实现ALK7mRNA剂量依赖性降低。而在200mg剂量下，ARO-ALK7单次给药后4周即可观察到平均88%、个体最高96%的ALK7mRNA敲降效率，并可持续至12周；2)ALK7在降低内脏脂肪的速度和幅度上或更优于INHBE。在200mg剂量单次给药并经安慰剂校正后，内脏脂肪在第8周降低14.1%，而基线水平类似或更低的INHBE siRNA在12周/16周的数据均不超过10%。

　　投资建议与投资标的

　　相关标的：恒瑞医药（600276）、信达生物、石药集团、信立泰（002294）、中国生物制药、阳光诺和；以及其他小核酸标的：悦康药业、前沿生物-U、福元医药（601089）、成都先导、热景生物、必贝特-U、瑞博生物。

　　风险提示：如果小核酸药物后续减重临床数据读出不及预期，将对小核酸减重管线的商业价值造成不利影响；如果其他靶点机制创新药减重临床数据更优或临床进展更快，则可能对小核酸减重管线的临床和商业价值产生冲击。