悦康药业新型GalNAc递送系统的研究成果登上Molecular Therapy Nucleic Acids

　　目前，全球已获批上市的小核酸药物总计23种，包括了14款反义核酸药物（ASO）和6款小干扰核酸药物（siRNA），其中8款小核酸药物采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）作为递送系统。GalNAc递送平台已成为寡核苷酸疗法临床转化的关键赋能技术，然而GalNAc递送技术在全球范围都有很高的专利壁垒，且由于小核酸药物递送过程中面临核酸酶降解、肾脏清除、内体逃逸困难等多重挑战，对GalNAc递送系统的进一步开发和优化对于提高小核酸药物的递送效率、延长药物作用时间仍然极其重要。

　　近日，悦康药业子公司北京悦康科创医药科技股份有限公司和杭州天龙药业有限公司联合在核酸药物领域国际权威期刊《Molecular Therapy Nucleic Acids》在线发表题为“Ribofuranose-Based GalNAc Conjugated siRNA Enhances the Liver Targeting Delivery Efficiency and Elicits Robust RNAi-Mediated Gene Silencing”的研究论文。该研究报道了一系列整合了核糖环和脱氧核糖环的 GalNAc-siRNA 偶联物的合成，这些偶联物靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素 /kexin 9 型（PCSK9）mRNA。

　　显著提升治疗效果与持久性

　　体内活性及组织分布研究结果显示，相较于已上市药物中采用的GalNAc L96递送系统，本研究设计的、在GalNAc簇中引入核糖环的递送结构，可显著提升其偶联siRNA的治疗效果。该递送系统能介导siRNA优先富集于肝脏组织，不仅具有更高的肝/肾分布比，还显著延长了siRNA在肝组织中的消除半衰期，充分证实其具备优异的肝脏靶向递送特异性。此外，基于核糖环连接子设计的该GalNAc递送载体，可通过固相合成工艺轻松放大至千克级生产规模，为寡核苷酸药物的产业化生产提供了强有力的技术支撑。

　　上述研究成果充分凸显了核糖环整合策略在GalNAc-siRNA药物研发中的重要应用价值，证实该新型递送系统是一种极具前景的肝脏靶向siRNA递送平台，可实现持续、高效的基因沉默，同时显著提升肝脏靶向特异性与治疗持久性。

　　已成功应用于创新药研发

　　目前，该递送系统已成功应用于公司两款核心siRNA药物的研发，分别为治疗高胆固醇血症的YKYY015注射液和治疗高血压的YKYY029注射液。相关临床前研究成果均已发表于国际知名期刊《Molecular Therapy Methods & Clinical Development》及《Molecular Therapy Nucleic Acids》。值得关注的是，YKYY015注射液与YKYY029注射液均已同步获得中国NMPA和美国FDA的新药临床试验批准。当前，公司正在北京协和医院开展YKYY015注射液的Ib期临床研究，在北京大学第三医院开展YKYY029注射液的I期临床研究。

　　本研究证实，该新型 GalNAc 递送系统兼具递送效率高、药效增强、药理作用时间延长、适用于肝脏多靶标及安全性高等核心特性。这一成果将极大助力公司在相关领域的小核酸药物研发进程，为广大患者带来更多具有临床应用前景的小核酸药物。